副蛋白血症或称单克隆球蛋白病(MG)指在血中存在由单克隆浆细胞产生的大量异常单克隆球蛋白，这种单克隆球蛋白病与数种周围神经病相关。最常见伴发于未名意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，但也可以出现在多发性骨髓瘤(MM)、华氏巨球蛋白血症(WM)、淋巴瘤、Castleman病、原发淀粉样变性、冷球蛋白血症以及多发性神经病、脏器增大、内分泌疾病、M蛋白和皮肤改变综合征(POEMS)等。尽管MG与周围神经病相关早在20世纪70年代即被认知，但发病机制仍未明确。临床及电生理表现复杂多样，极易造成临床误诊。明确诊断有益于发现潜在的单克隆丙种球蛋白病，且周围神经病的进展往往被看做是其恶变的警钟。临床表现与慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病(CIDP)极易混淆，但治疗与CIDP明显不同。我们总结该病的主要临床及电生理特点，加强对该病的认识，减少临床误诊。
对象与方法
1.对象：回顾性分析-医院确诊为副蛋白血症相关周围神经病患者，诊断标准同Filosto等研究。所有患者均有多发神经病的临床及神经电生理证据，同时血、尿的免疫固定电泳检查单克隆丙种球蛋白阳性。副蛋白血症诊断标准依据世界卫生组织(WHO)肿瘤分类制定的诊断标准。排除自身免疫、感染、代谢、内分泌异常、药源性、中*性、遗传性等病因。
2.临床评价：所有患者均进行神经系统评估。包括首发症状、病程，感觉、运动性症状、体征及其分布特点。伴随症状、体征。受累神经纤维类型。依据MedicalResearchCouncil(MRC)评分对无力做定量评价。Rankin评分对功能残障评分。
3.实验室研究：所有患者均行血、尿免疫固定电泳检查，依据重链及轻链类型不同分类。骨髓涂片、活检、流式细胞术，明确副蛋白血症类型。脑脊液常规、生化、免疫、神经节苷酯抗体等。血常规、血钙、肾功能。所有患者均行胸、腹、盆腔CT，明确脏器及淋巴结病变。骨骼X线片或骨扫描，明确溶骨性或骨硬化性损害等。
4.电生理评价：所有患者均行电生理评价，方法同Filosto等研究。运动神经传导速度(双侧的正中、尺、腓神经)，参数包括复合肌肉动作电位(CMAP)波幅，远端潜伏期(DL)，传导速度，F波潜伏期。感觉神经动作电位(SNAPs)评价(双侧的正中、桡、腓肠神经)。周围神经病变被分为脱髓鞘性和轴索性病变。脱髓鞘性损害电生理诊断标准：至少2根神经传导速度小于正常低限的70％；远端潜伏期延长超过正常上限的％；F波消失或潜伏期延长超过正常上限的％(至少10次测试)。轴索性损害电生理诊断标准：至少2根运动神经或感觉神经动作电位波幅降低或消失；传导速度在正常下限的70％以上；远端潜伏期正常或轻度延长，与传导速度改变成比例；F波潜伏期正常或轻度延长(不超过正常上限的％)；无传导阻滞(依据美国神经病学学会标准)。脱髓鞘性多发性神经病进一步分为远端、脱髓鞘、对称性多发性神经病(DADS-M)和类CIDP(CIDP-like)。
结果
1.一般特点：20例患者，年龄范围33-75岁，平均年龄52岁。男12例，女8例。病程2个月至3年，平均病程14个月。
2.实验室检查：IgM2例(10％)、lgG10例(50％)、IgA7例(35％)，其中λ链13例，κ6例。单纯λ链1例(5％)。MUGS8例，MM1例，POEMS综合征5例，骨硬化骨髓瘤1例，原发性淀粉样变性2例，Castleman病1例，血管内淋巴瘤1例，WM1例。脑脊液蛋白异常15例，平均值是0.61g/L，蛋白细胞分离15例(75％)。淋巴结肿大6例，脏器肿大6例，溶骨性损害1例，骨硬化损害例1例。贫血8例，肾功能不全9例。
3.临床和电生理特点：MG共20例，感觉症状首发18例(90％)，运动症状首发2例(10％)。远近端均可受累，远端受累为主12例(60％)，远近端受累8例(40％)。神经痛表现2例(10％)。进展病程为主18例(90％)，复发缓解病程2例(10％)。感觉性共济失调6例，颅神经损害2例，小纤维神经病2例。四肢受累14例，下肢受累6例。感觉运动受累9例，感觉受累为主6例，纯感觉性4例，运动受累为主1例。多发性神经病16例(80％)，多发单2例(10％)，小纤维神经病2例(10％)。电生理分为2组：(1)符合脱髓鞘病变8例(40％)，其中DADS-M3例，CIDP-like4例，以感觉症状受累为主。(2)符合轴索变性10例(50％)：远端受累5例，远近端均受累4例，均以感觉受累为主。
IgM型2例，表现为CIDP-like，运动受累为主1例。远端、轴索性、感觉运动、多发性神经病1例。IgA型7例，多发神经病6例，多发单1例。电生理符合脱髓鞘病变3例，DADS-M1例，CIDP-like2例，感觉症状受累为主。符合轴索变性4例，其中多发神经病3例，远近端均受累2例，远端1例，感觉受累为主。IgG型10例，多发神经病8例，多发单l例，小纤维1例。电生理符合脱髓鞘病变4例，DADS-M2例，CIDP-like1例，感觉症状受累为主。多发单1例，远端，感觉运动均受累。符合轴索病变5例，远近端均受累2例，远端受累3例，感觉症状受累为主。
MGUS8例，其中IgM型l例，表现为远端、轴索性、感觉运动性多发性神经病。IgA型2例，感觉受累为主，均符合轴索变性，多发单1例，多发神经病1例，均远端受累。IgG型5例，感觉受累为主。多发神经病3例，多发单1例，小纤维1例。电生理符合脱髓鞘病变3例，CIDP-like2例，多发单1例，感觉受累为主。符合轴索变性1例，远近端均受累、感觉运动性、多发性神经病。
Castleman病1例：远近端均受累、轴索性，感觉运动、多发性神经病。血管内淋巴瘤1例：远端、轴索性，感觉运动、多发性神经病。WM1例：表现为DADS-M，运动症状受累为主。MM1例：小纤维性、纯感觉性神经病，远端受累。原发淀粉样变性2例：远端、轴索性，多发性神经病，感觉受累为主，均伴自主神经损害及腕管综合征。骨硬化骨髓瘤1例：表现为CIDP-like，感觉运动均受累。POEMS综合征5例，符合脱髓鞘病变4例，DADS-M3例，CIDP-like1例，感觉受累为主。轴索性、多发性神经病1例，远近端均受累、感觉受累为主。
讨论
在未明确病因的周围神经病患者中，MG的发病率10％，远远高于普通人群。在50岁周围神经病患者当中，PPN发病率至少有80/，除了糖尿病，可能为主要的致病因素。可表现为多发性神经病、多发单、单神经病或小纤维神经病等。电生理可以表现为脱髓鞘性、轴索性、小纤维神经病等，脱髓鞘性既可以表现为DADS，也可以表现为CIDP-like。临床及电生理的异质性强，容易误诊为CIDP，尤其伴有MGUS时，而治疗存在明显的差异。
本组患者周围神经病均在副蛋白血症发现之前。重链以IgG为主，10例(50％)，轻链以λ链为主，14例(70％)。而Silberman等报道以IgM多见，占60％，其次为IgG30％，IgA10％。Filosto等报道IgM51.4％，IgG33.3％，IgA10.3％。本组患者四肢受累占70％，下肢受累30％。而Filosto等报道四肢受累占23％，下肢受累77％，可能与两组患者病程不同及轴索损害比例不同有关。
本组患者以下肢、感觉异常起病为主要的首发症状，神经痛的表现少见。颅神经损害、小纤维神经病不常见。均与文献报道相同。
本组患者以感觉受累为主。与El-Difrawy等报道一致，32例MG患者，26例感觉受累为主，运动为主6例。Filosto等报道37例患者，34例感觉受累为主，运动为主3例。电生理轴索性损害为主，脱髓鞘性损害以CIDP-like表现为主(57％)。与Vrethem等报道相同，42例患者，脱髓鞘病变19例，轴索病变23例。而El-Difrawy等报道32例患者，脱髓鞘病变22例，10例轴索病变。Filosto等报道脱髓鞘病变15例，轴索病变10例，混合的12例，均以脱髓鞘性损害为主。
依据重链的不同分为3组，IgM、IgG、IgA型。均以多发性周围神经病为主要表现。本研究IgM型2例。轴索性、脱髓鞘性损害各1例，均以远端、运动受累为主。Vrethem等报道典型表现为远端、脱髓鞘性、感觉运动多发性神经病。Silberman等报道以远端、脱髓鞘性、感觉受累为主要表现。Chassande等报道40例IgM型PPN患者，其中脱髓鞘性以感觉损害为主，轴索性以运动损害为主。IgA型7例，感觉、轴索性，远端受累为主，其中脱髓鞘的以CIDP-like表现为主。而文献报道以感觉、脱髓鞘性、远端受累为主。IgG型10例，感觉、轴索性、远端受累为主，其中脱髓鞘的以DADS-M为主要表现，与文献报道相一致。
感觉为主、无神经痛、脱髓鞘性、进展的周围神经病应高度怀疑此病，但此病异质性较强，即便不符合上述表现，也应考虑此病可能。副蛋白血症存在恶变的可能，其治疗不同于CIDP，且各型之间治疗亦存在明显差异，明确诊断具有重要意义。肌电图可以证实周围神经病的存在，对周围神经病进行电生理分类，并可提示潜在的浆细胞病。建议周围神经病病因筛查中，应常规筛查副蛋白血症。副蛋白血症患者亦应常规进行系统的神经系统检查及电生理检查。
中华医学杂志年1月第95卷第4期
作者：唐鹤飞张在强（首都医科医院神经内科）
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